FGF21 alel geni nedir?

Şeker kullanımı ile ilişkili FGF21 alel geni, vücut şekli, düşük vücut yağı oranı ve yüksek kan basıncı ile ilişkilidir.

Önemli Noktalar:

• FGF21 aleli, çok yüksek alkol ve şeker tüketimi ile ilişkilidir.
• Bu alel ile ilişkili fenotipler muhtemelen daha düşük FGF21 fonksiyonuna sahip olanları taklit eder.
• FGF21 aleli, daha düşük vücut yağ oranı ile ilişkilidir
• FGF21 insan aleli yüksek kan basıncı ve bel-kalça oranı ile ilişkilidir.

Özet

Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), insülin duyarlılık özelliklerine sahip bir hormondur. Bazı FGF21 analog denemeleri kilo kaybı ve lipit düşürücü etkileri göstermektedir. Son çalışmalar, FGF21 genindeki ortak bir alelin tüketilen makrobesin dengesini değiştirdiğini, ancak metabolik özellikler üzerinde bir etkisinin olduğuna dair çok az kanıt olduğunu göstermiştir. UK Biobank çalışması 451.099 kişide, FGF21 hedeflemesinin potansiyel olumsuz ve yararlı etkilerini bildirmek için insan alelini kullanmayı amaçlayan ortak bir FGF21 alelini inceledi. A aleli ve yüksek yüzdeli karbonhidrat alımı arasındaki ilişki çoğaltıldı. Daha sonra, bu alelin, düşük vücut yağ oranı ile ilişkili olmasının yanı sıra, vücut kitle indeksi veya tip 2 diyabet ile olduğu ve yüksek kan basıncı ve bel-kalça oranıyla da aynı şekilde ilişkili olduğu gösterildi. FGF21 genindeki bu insan varyasyon fenotipleri, FGF21’in mekanizmalarına ve iyileştirme potansiyeline yönelik araştırmaları bilgilendirecektir.

Giriş

FGF21 esas olarak karaciğer tarafından salgılanan ve birden fazla işleve sahip olmanın yanı sıra; hipotalamusun şeker ve alkol alımını bastırmak için paraventriküler nükleusa işaret eden bir hormondur, glikoz alımını stimüle ederek adiposit ve bir insülin duyarlaştırıcısı olarak işlev görür. Bu özellikler ve diğer bazı kanıtlar, FGF21 temelli tedavilerin obezite ve tip 2 diyabet için potansiyel tedaviler olarak geliştirilmesini tetiklemiştir, trigliserit üzerindeki tutarlı azaltıcı etkileri, kilo kaybı üzerindeki bazı etkileri ve glukoz toleransı üzerindeki hafif etkisi bu konudan destekleyici olmuştur.

Bir denemede tip 2 diyabet ve obezite olan kişilerde lipid düşürücü etkiler görüldü, ancak kilo ve glukoz toleransı üzerine etki için sadece ufak kanıtlar vardı. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, FGF21 analoglarının, insanlarda kan basıncını değiştirebilmesine rağmen, daha önce yapılan bir çalışmada kan basıncında değişiklikler gözlenmediğini ileri sürmektedir. FGF21’in metabolizmadaki potansiyel rolünün klinik öncesi kanıtı, FGF21 farelerde diyete bağlı obeziteye karşı direncinde ve rekombinant FGF21’in uygulanmasıyla obez farelerde glukoz toleransında iyileştirici etkiler içerir.

Sonraki çalışmalar farelerde bu bulguları doğrulamıştır ve diyabetik rhesus maymunlarında glikoz toleransı ve hafif kilo kaybı gibi benzer etkiler göstermiştir, ancak diğer çalışmalarda sonuç yeterli bulunmamıştır.

Son çalışmalar, FGF21’in tüketilen makrobesin dengesini etkilediğini göstermiştir. Farelerde ve primatlarda yapılan çalışmalar, genetik ve farmakolojik olarak yükselen FGF21 seviyelerinin şeker ve alkol alımını baskıladığını göstermektedir. Üç insan genetik çalışması, FGF21’in daha yüksek karbonhidrat ve daha düşük protein ve yağ alımı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Toplam kalori alımı üzerine etkisi yoktur. Karbohidrat tercihinin şekerli ürünlere özgü olduğunu ve ayrıca alkol alımını artırabildiğini göstermiştir. İnsan genetik çalışmaları, tip 2 diyabet riski ve vücut kitle indeksi üzerinde herhangi bir tespit edilebilir etki bulmamıştır.

İnsan genetik germ hattı varyasyonu, tedavilerin olası etkilerini ve yan etkilerini değerlendirmek için potansiyel olarak çok bilgilendirici bir yol sağlar. Tümü düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve aterosklerotik kalp hastalığı için daha düşük risk ile ilişkili PCSK9, NPC1L1 ve HMGCR genlerindeki aleller özellikle önemlidir. Bu aleller aynı zamanda, tip 2 diyabet için oldukça yüksek bir riskle de ilişkilidir ancak bu LDL kolesterol azalmasının tip 2 diyabet riskini artırdığını gösteren çalışmalardan elde edilen genetik kanıtlarla da birleştirilmelidir.

İlk önce FGF21 rs838133 türü ve makrobesin alımı, kahve ve alkol alımı ile sigara içme arasındaki daha önce açıklanan ilişkiler araştırıldı. 176.199 BKB Biobank katılımcısı tarafından tamamlanan bir gıda sıklığı anketi ile elde edilen veriler kullanıldı. Gerçekleştirilen 100 testin ardından p = 0.05 eşdeğeri olarak 0.0005 p değeri kullanıldı. Minör A alelinin her kopyasının, daha yüksek karbonhidrat ve alkol alımı ve daha düşük yağ ve daha düşük protein alımı ile ilişkili olduğu görüldü. Makrobesin alımı üzerindeki en büyük etki, her bir A aleli yüzdesini % 0.21 oranında artıran karbonhidrat alımıydı. Toplam enerji alımı üzerinde saptanabilir bir etki yoktu. Kahve tüketimi ve sigara içimi üzerindeki herhangi bir etki, karşılaştırmalı olarak minimaldi.

Önceki çalışmalarda, rs838133 ve antropometrik ölçümler arasındaki ilişkiler için sadece nominal kanıt bildirilmiştir. Daha düşük vücut yağı oranı genellikle düşük bel-kalça oranıyla ilişkilidir. Genom çapında istatistiksel güven düzeylerine ulaşan en güçlü ilişki, her bir alelin yaklaşık 1.0 mm’lik bir farkla daha düşük kalça çevresi ile ilişkisiydi. Genel vücut yağ oranı üzerinde sadece ufak bir etkisi olduğuna dair kanıt bulundu. Antropometrik özellikler taşıyan bu ilişkilerin her biri GIANT konsorsiyumundan daha önce yayınlanan GWAS verileriyle tutarlıydı. Bel-kalça oranını değiştiren diğer birçok türden farklı olarak, etkiler kadınlarda ve erkeklerde çok benzerdi.

Bulgular iki ana nedenden dolayı önemlidir. Birincisi, genetik ilişkilendirme verileri, FGF21 temelli tedavilerin potansiyel olumsuz ve yararlı etkileri hakkında hipotezler sunmaktadır. Bu hipotezleri oluşturmak için insan FGF21 geninde, rs838133’te ortak, doğal olarak ortaya çıkan bir tür kullanıldı. İkincisi, denekler, FGF21 genindeki varyasyonların insanlardaki geniş etki alanları hakkında bilgi edinmeyi sağlar. Örnekler arasında vitamin D ve multipl skleroz, LDL kolesterol ve koroner arter hastalığı ve LDL kolesterol ve tip 2 diyabet bulunmaktadır. Rs838133 türünün (fonksiyonu için doğrudan bir kanıt olmamasına rağmen, A alelinin daha düşük FGF21 fonksiyonunu temsil etmesi muhtemeldir, çünkü insanlardaki yüksek şeker ve alkol tercihiyle çok güçlü bir şekilde ilişkilidir. Primatlar da dahil olmak üzere hayvan modellerinde FGF21’in düşürülmesinin genetik ve farmakolojik etkileriyle tamamen tutarlıdır. Karaciğerdeki FGF21 rs838133 aleli ve FGF21 ekspresyonu arasında bir ilişki olmadığı göz önünde bulundurulmalıdır.